Combinatiepreparaten LABA/LAMA zijn geregistreerd als langwerkende luchtwegverwijder bij patiënten met COPD. De middelen zijn niet geregistreerd bij astma (SmPC’s).
Effectiviteit
Het doel van de behandeling bij COPD is verminderen van de klachten en verbeteren van het inspanningsvermogen. Op langere termijn is het doel voorkomen of uitstellen van achteruitgang van de longfunctie, exacerbaties, invaliditeit en mortaliteit. Veranderingen van leefstijl, zoals stoppen met roken en meer bewegen, zijn de basis van het beleid (NHG, 2015).
Wat is het effect op de klachten?
Studies tonen meestal een afname van de klachten door gebruik van een combinatiepreparaat LABA/LAMA ten opzichte van monotherapie met LABA of LAMA. Dit verschil is echter niet altijd klinisch relevant (Schlueter, 2016, Singh, 2015; Tashkin, 2013).
Uit een meta-analyse van umeclidinium/vilanterol met indacaterol/glycopyrronium en tiotropium/salmeterol kwam geen verschil op het gebied van TDI (maat voor benauwdheid) en SGRQ (maat voor klachten) naar voren (Huisman, 2015).
Een andere meta-analyse concludeert dat er geen klinisch relevante verschillen zijn tussen de vier combinatiepreparaten op het gebied van verbetering van de TDI en SGRQ en bijwerkingen (Schlueter, 2016).
Wat is het effect op longfunctie?
Studies tonen meestal een grotere toename van de longfunctie door gebruik van een combinatiepreparaat LABA/LAMA ten opzichte van monotherapie met LABA of LAMA. Dit verschil is echter niet altijd klinisch relevant (Singh, 2015, Tashkin, 2013). De grens voor klinische relevantie is een toename van de FEV1 met meer dan 100 ml (Jones, 2014; EMA, 2012). Uit studies blijkt verder dat de bereikte verbetering kleiner is dan de som van de verbetering bij de losse componenten. Bijvoorbeeld: gebruik van indacaterol/glycopyrronium geeft een toename van de dal-FEV1 van 200 ml. Beide losse componenten geven een toename van respectievelijk 130 ml en 120 ml.
Vergelijkende studies van combinatiepreparaten umeclidinium/vilanterol met tiotropium/olodaterol en umeclidinium/vilanterol met indacaterol/glycopyrronium tonen geen klinisch significant verschil (Feldman 2017; Kerwin, 2017 ).
Een meta-analyse die effect van umeclidinium/vilanterol vergeleek met indacaterol/glycopyrronium en tiotropium met salmeterol toonde geen verschil op het gebied van dal-FEV1 (Huisman, 2015).
Een andere meta-analyse concludeert dat er geen klinisch relevante verschillen zijn tussen de vier combinatiepreparaten op het gebied van verbetering van de dal-FEV1 (Schlueter, 2016).
Combinatiepreparaten LABA/LAMA hebben geen effect op het beloop van geleidelijke achteruitgang van de longfunctie (NHG, 2015).
Wat is het effect op exacerbaties?
Er is geen klinisch significant verschil in het optreden van exacerbaties tussen combinatiepreparaten en monotherapie met LABA of LAMA. Een meta-analyse concludeert dat er geen klinisch relevante verschillen zijn tussen de vier combinatiepreparaten op het gebied van exacerbaties (Schlueter, 2016). Er is meer onderzoek nodig om vast te stellen of LABA/ICS of LABA/LAMA effectiever zijn in het verminderen van het risico op exacerbaties (Wedzicha 2016, Lipson, 2018).
Veiligheid
Wat zijn belangrijke bijwerkingen?
De bijwerkingen van combinatiepreparaten LABA/LAMA komen overeen met de individuele bijwerkingen van LAMA’s en LABA’s. De meest voorkomende bijwerkingen van LABA's zijn tremor, hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid bij hoge doseringen of frequent gebruik. De meest voorkomende bijwerkingen van LAMA's zijn droge mond, irritatie van mond en keelholte, hoest, misselijkheid en hoofdpijn. Er zijn geen aanwijzingen dat combinatiepreparaten LABA/LAMA onderling verschillen in het optreden van bijwerkingen (SmPC’s).
Wat is de langetermijnveiligheid?
Er zijn geen aanwijzingen voor schadelijke effecten van combinatiepreparaten LABA/LAMA op de lange termijn (Lahousse, 2016; Samp, 2017; Suissa, 2017; Suissa, 2017). Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen zijn uitgesloten van eerdere klinische studies naar de effectiviteit en bijwerkingen (Rogliani, 2017). Een analyse op basis van de gegevens van 31.174 patiënten ouder dan 55 jaar met een LABA/LAMA laat een groter risico op hartfalen zien dan behandeling met alleen een LABA of LAMA (relatief risico = 1,16) (Suissa, 2017). Verder onderzoek is nodig.
Gegevens over het risico bij gebruik door ouderen is beperkt, maar toont geen bijzonderheden (Spannella, 2018). Ook loopt er onderzoek naar de cardiovasculaire veiligheid van LAMA’s.
Aclidinium/formoterol, tiotropium/olodaterol en umeclidinium/vilanterol zijn onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG vraagt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen (SmPC’s).
Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?
Patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis, risico op hypokaliëmie, diabetes mellitus, urineretentie of nauwe kamerhoekglaucoom moeten voorzichtig zijn met het gebruik van combinatiepreparaten LABA/LAMA (SmPC’s).
Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?
Volgens de G-Standaard is aanpassing van de dosering van tiotropium/olodaterol niet nodig bij een verminderde nierfunctie (KNMP, 2020). De fabrikant van tiotropium/olodaterol waarschuwt bij een creatinineklaring < 50 ml/min voorzichtig te zijn. Deze patiënten kunnen mogelijk meer bijwerkingen ervaren (SmPC, 2020). Ook bij indacaterol/glycopyrronium is volgens de G-Standaard geen aanpassing van de dosering nodig. De fabrikant van indacaterol/glycopyrronium, waarschuwt bij een creatinineklaring < 30 ml/min voorzichtig te zijn (SmPC, 2020). Bij de andere combinatiepreparaten LABA/LAMA is er geen aangepast advies bij verminderde nierfunctie (SmPC’s).
Richtlijnen
Welke plaats hebben LABA/LAMA’s in de NHG-Standaarden?
De NHG-Standaard COPD (2015) geeft aan dat het combineren van LABA en LAMA mogelijk is. Wel is het bewijs voor de werkzaamheid en de toegevoegde waarde van de combinatie zeer beperkt. De combinatiepreparaten worden niet aanbevolen door het NHG, omdat er geen klinisch relevante meerwaarde is aangetoond ten opzichte van de bestaande langwerkende middelen (formoterol, salmeterol en tiotropium) en de effectiviteit en bijwerkingen op de lange termijn onbekend zijn (NHG, 2015).
De NHG-Standaard Astma bij volwassenen (2015) ziet geen plaats voor LAMA's bij de behandeling van astma in de eerste lijn, dus ook niet voor de combinatiepreparaten van LABA en LAMA (NHG, 2015).
Welke plaats hebben LABA/LAMA’s in de GOLD-richtlijn?
De internationale GOLD-richtlijn COPD (2020) adviseert een LABA/LAMA bij de volgende patiëntgroepen:
Patiënten met veel klachten en weinig exacerbaties (categorie B) bij persisterende of zeer ernstige kortademigheid.
Patiënten met weinig klachten en veel exacerbaties (categorie C) als het aantal exacerbaties onvoldoende afneemt met een LAMA.
Patiënten met veel klachten en exacerbaties (categorie D).
De richtlijn geeft geen voorkeur voor een bepaalde combinatie LABA/LAMA (GOLD, 2020).
Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over de GOLD-richtlijn.
Kosten en vergoeding
Wat zijn de kosten?
Combinatiepreparaten LABA/LAMA kosten € 515 tot € 610 per jaar. De goedkoopste LABA kost ongeveer € 90 per jaar, de goedkoopste LAMA € 340 per jaar (Medicijnkosten, 2020). Wilt u meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.
Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?
Combinatiepreparaten LABA/LAMA worden volledig vergoed zonder aanvullende voorwaarden (Medicijnkosten, 2020).
Aandachtspunten bij gebruik
De dosering van aclidinium/formoterol en glycopyrronium/formoterol is tweemaal daags. De dosering van de andere combinatiepreparaten is eenmaal daags. Tiotropium/olodaterol is beschikbaar als een soft mist inhalator, glycopyrronium/formoterol als dosisaerosol en de overige combinatiepreparaten als poederinhalator (SmPC’s).
Aclidinium/formoterol is alleen beschikbaar als multidose poederinhalator (Genuair®).
Glycopyrronium/formoterol is alleen beschikbaar als dosisaerosol (Bevespi Aerosphere®).
Indacaterol/glycopyrronium is alleen beschikbaar als singledose poederinhalator (Breezhaler®).
Tiotropium/olodaterol is alleen beschikbaar als soft mist inhalator (Respimat®).
Umeclidinium/vilanterol is alleen beschikbaar als multidose poederinhalator (Ellipta®).
Een goede inhalatietechniek is cruciaal voor de werking van de medicatie. Voor poederinhalatoren moeten patiënten in staat zijn voldoende krachtig en diep in te ademen (Broekhuizen, 2014). Wilt u meer weten? Kijk voor protocollen, filmpjes en gebruiksaanwijzingen op de website van Long Alliantie Nederland (LAN). Op de website Apotheek.nl vindt u ook inhalatie-instructies.
Werkingsmechanisme
LABA’s en LAMA’s hebben ieder een eigen werkingsmechanisme. De combinatie LABA/LAMA is een alternatief bij onvoldoende effect van monotherapie. Dit voorkomt ophogen van de dosering LABA of LAMA, waarbij mogelijk meer bijwerkingen kunnen ontstaan.
LABA’s stimuleren de bèta-receptoren. Ze hebben een hoge selectiviteit voor de bèta-2-receptoren. Stimulatie van deze receptoren leidt tot relaxatie van de tracheale en bronchiale spieren. Hierdoor verwijden de luchtwegen.
LAMA’s remmen het effect van acetylcholine door competitieve blokkade van muscarinereceptoren. Remming van deze receptoren leidt tot relaxatie van tracheale en bronchiale spieren. Hierdoor verwijden de luchtwegen (SmPC’s).
De Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, is een richtlijn van het GOLD. In het document zijn aanbevelingen opgenomen voor de preventie, diagnostiek en behandeling van COPD.
Vier categorieën: A t/m D
De GOLD-richtlijn deelt patiënten in vier verschillende groepen in voor het bepalen van de optimale behandeling. De indeling is gebaseerd op de mate van symptomen (mMRC- en CAT-vragenlijst) en aantal matige tot ernstige exacerbaties in het afgelopen jaar. De longfunctie (gemeten met de FEV1) speelt dus geen rol meer in het vaststellen van de ernst van de COPD. Om de ernst van de symptomen vast te stellen adviseert GOLD niet alleen naar klachten van kortademigheid te kijken, maar ook naar andere symptomen, zoals hoesten en slijmvorming. Dit kan met behulp van vragenlijsten, zoals de SGRQ of de CAT.
Behandeladvies
De richtlijn adviseert de volgende behandelingen:
0 tot 1 exacerbaties zonder ziekenhuisopname:
Categorie A (weinig symptomen): SABA/SAMA/LABA/LAMA.
Categorie B (veel symptomen): LABA of LAMA.
≥ 2 exacerbaties of ≥ 1 exacerbatie met ziekenhuisopname:
Categorie C (weinig symptomen): LAMA.
Groep D (veel symptomen): LABA in combinatie met LAMA.
Voor patiënten met GOLD categorie A bestaat de behandeling uit een luchtwegverwijder. Deze mag kort- of langwerkend zijn. Voor patiënten in categorie B adviseert de GOLD-richtlijn een langwerkende luchtwegverwijder. Bij onvoldoende effect komt de patiënt in aanmerking voor een combinatiepreparaat van LABA en LAMA. Bij zeer ernstige kortademigheid kan de arts direct een combinatiepreparaat voorschrijven. Bij onvoldoende effect van een combinatiepreparaat van LABA en LAMA bij categorie B adviseert de GOLD-richtlijn terug te gaan naar een enkelvoudig preparaat.
Bij patiënten met weinig symptomen maar frequente exacerbaties (categorie C) is de eerste stap in de behandeling een LAMA. Bij onvoldoende vermindering van het aantal exacerbaties is de volgende stap bij voorkeur een combinatiepreparaat LABA/LAMA, of anders een combinatie van LABA en ICS. Bij de laatste categorie patiënten (veel symptomen en frequente exacerbaties) adviseert de GOLD-richtlijn te starten met een LABA/LAMA-combinatiepreparaat. Mochten er toch nog exacerbaties optreden dan kan de arts een ICS toevoegen of overstappen op een LABA/ICS-combinatiepreparaat. Patiënten met astma-COPD-overlapsyndroom kunnen beter starten met LABA/ICS. Dit geldt ook voor patiënten met een hoog aantal eosinofielen (>300 cellen/microliter). Wanneer patiënten ondanks gebruik van een ICS nog exacerbaties doormaken, is het stoppen van het ICS aangewezen.
Therapietrouw en inhalatietechniek cruciaal
De richtlijn benadrukt het belang van een goede inhalatietechniek en therapietrouw. Bij het starten van een geneesmiddel moet de voorschrijver of apotheker de patiënt instrueren en checken of de techniek goed is. Bij onvoldoende effect van een behandeling zal de voorschrijver eerst moeten nagaan of de inhalatietechniek en de therapietrouw in orde zijn alvorens de behandeling te wijzigen.
Belang voor de praktijk
Hoewel er veel overlap bestaat tussen de aanbevelingen uit de NHG-Standaard COPD (2015) en de GOLD-richtlijn, zijn er ook verschillen. De GOLD-richtlijn ziet meer plaats voor combinatiepreparaten LABA/LAMA. Ook spreekt GOLD een voorkeur uit voor LAMA bij patiënten met weinig symptomen maar frequente exacerbaties. Beide richtlijnen zien een beperkte plaats voor ICS bij COPD.
Belangenverstrengeling
GOLD wordt gefinancierd vanuit de verkoop van haar producten. De experts betrokken bij het opstellen van de richtlijn zijn veelal betrokken bij door de farmaceutische industrie gesponsorde studies naar geneesmiddelen voor COPD.
In onderstaande tabel staan de kosten per jaar voor de combinatiepreparaten LABA/LAMA bij COPD.
Middel
Kosten combinatiepreparaat (€)
Kosten individuele middelen (€)
Aclidinium/formoterol (Duaklir®)
2 dd 340/12 mcg
536,05
597,60*
Glycopyrronium/formoterol (Bevespi®)
2 dd 14,4/10 mcg
612,06
n.v.t.
Indacaterol/glycopyrronium (Ultibro®, Xoterna®)
1 dd 110/50 mcg
541,21
762,55*
Tiotropium/olodaterol (Spiolto®)
1 dd 5/5 mcg
516,06
676,70
Umeclidinium/vilanterol (Anoro®)
1 dd 22/55 mcg
534,46
n.v.t.
*De getoonde prijs is van de dosering die het meest overeenkomt met de dosering van het combinatiepreparaat.
Toelichting:
De kosten gelden voor een gebruiksduur van 1 jaar en zijn berekend op basis van de laagste onderhoudsdosering voor COPD, zoals vermeld in de productinformatie of NHG-Standaard COPD (2015) (overige middelen) (SmPC’s; NHG, 2015).
De kosten zijn exclusief aflevertarief. Bij behandeling met afzonderlijke preparaten geldt ten opzichte van het combinatiepreparaat een dubbel aflevertarief.
Verantwoording
De prijzen van de geneesmiddelen zijn afkomstig van www.medicijnkosten.nl. De kosten zijn berekend voor een gebruiksduur van 1 jaar. De kosten zijn inclusief BTW (9%) en exclusief het aflevertarief. De prijzen zijn van april 2020.
